FAAL PLASENTA

1.             

2.             

    Anatomi Plasenta

1.       

2.       

2.1.       

   Pengertian Plasenta

Plasenta berperan penting dalam pertumbuhan, perkembangan, dan kelangsungan hidup bayi. Plasenta atau biasa kita sebut ari-ari, baru terbentuk pada minggu keempat kehamilan. Ia lalu tumbuh dan berkembang bersama janin dan akan lepas saat bayi dilahirkan. Jadi, plasenta merupakan bagian dari konsepsi atau bagian dari sel telur yang dibuahi sperma.

Sel telur yang dibuahi sperma itu kelak akan berkembang menjadi janin, air ketuban, selaput ketuban, dan plasenta. Plasenta berbatasan dan berhubungan dengan selaput ketuban. Di dalam selaput terdapat kantong amnion (ketuban), di mana di dalamnya terdapat bayi berada. Plasenta dikenal juga dengan istilah uri/tembuni. Plasenta merupakan organ sementara yang menghubungkan ibu dengan janin. Plasenta merupakan alat pertukaran zat antara ibu dan janin.

 

    Bentuk dan ukuran plasenta

•      Plasenta berbentuk bundar atau hampir bundar dengan diameter 15-20 cm dan tebal ± 2,5 cm.

•      Berat plasenta rata-rata 500 gram.

•      Plasenta yang terlalu besar (plasentamegali) dapat ditemukan bila wanita terinfeksi sifilis atau bila bayi mengalami eritoblatosis (Rh-sensitisasi dari bayi).

•      Plasenta yang kecil ditemukan dalam kehamilan yang normal tetapi juga ditemukan pada retardasi pertumbuhan dalam rahim.

•      mumnya plasenta terbentuk lengkap pada kehamilan ± 16 minggu dengan ruang amnion telah mengisi seluruh kavum uteri.

•      Meskipun ruang amnion membesar sehingga amnion tertekan ke arah korion, namun amnion hanya menempel saja, tidak sampai melekat pada korion.

Pertumbuhan plasenta makin lama makin besar dan luas, umumnya mencapai pembentukan lengkap pada usia kehamilan sekitar 16 minggu.

Plasenta “dewasa” / lengkap yang normal :

      1.            bentuk bundar / oval

      2.            diameter 15-25 cm, tebal 3-5 cm.

      3.            berat rata-rata 500-600 g

      4.            insersi tali pusat (tempat berhubungan dengan plasenta) dapat di tengah / sentralis, di samping / lateralis, atau di ujung tepi / marginalis.

      5.            di sisi ibu, tampak daerah2 yang agak menonjol (kotiledon) yang diliputi selaput tipis desidua basalis.

      6.            di sisi janin, tampak sejumlah arteri dan vena besar (pembuluh korion) menuju tali pusat. Korion diliputi oleh amnion.

      7.            sirkulasi darah ibu di plasenta sekitar 300 cc/menit (20 minggu) meningkat sampai 600-700 cc/menit (aterm).

Tipe plasenta

1.                  Menurut bentuknya :

•        Plasenta normal

•        Plasenta membranasea (tipis)

•        Plasenta suksenturiata (satu lobus terpisah)

•        Plasenta spuria

•        Plasenta bilobus (2 lobus)

•        Plasenta trilobus (3 lobus)

•         

2. Menurut pelekatan dengan dinding rahim :
3. Plasenta adhesiva (melekat)
4. Plasenta akreta (lebih melekat)
5. Plasenta inkreta (sampai ke otot polos)
6. Plasenta perkreta (sampai ke serosa)

      Letak plasenta dalam rahim

•       Letak plasenta umumnya di depan atau di belakang dinding uterus, agak ke atas ke arah fundus uteri.

•      Hal ini adalah fisiologis karena permukaan bagian atas korpus uteri lebih luas, sehingga lebih banyak tempat untuk berimplantasi.

•      Plasenta sebenarnya berasal dari sebagian besar dari bagian janin, yaitu villi koriales yang berasal dari korion, dan sebagian kecil dari bagian ibu yang berasal dari desidua basalis.

Bagian – bagian plasenta

1. Bagian janin (fetal portion)
• Terdiri dari korion frondosum dan villi
• Villi dari uri yang matang terdiri atas:
1. Villi korialis
2. Ruang-ruang interviller:

            Darah ibu yang berada di ruang interviller berasal dari arteri spiralis yang berada di desidua basalis. Pada sistole, darah dipompa dengan kekuatan 70-80 mmHg ke dalam ruang interviller, sampai pada lempeng korionik (chorionic plate) pangkal dari kotiledon-kotiledon.

Darah tersebut membasahi semua villi koriales dan kembali perlahan-lahan ke pembuluh balik (vena-vena) di desidua dengan tekanan 8 mmHg.

1. Pada bagian permukaan janin, uri diliputi oleh amnion yang kelihatan licin. Di bawah lapisan amnion ini berjalan cabang-cabang pembuluh darah tali pusat. Tali pusat akan berinsersi pada uri bagian permukaan janin.

2. Bagian maternal (maternal portion)
• Terdiri atas desidua kompakta yang terbentuk dari beberapa lobus dan kotiledon (15-20 buah).
• Desidua basalis pada uri matang disebut lempeng korionik (basal), di mana sirkulasi utero-plasenter berjalan ke ruang-ruang intervilli melalui tali pusat.
• Jadi, sebenarnya peredaran darah ibu dan janin adalah terpisah.
• Pertukaran terjadi melalui sinsitial membran yang berlangsung secara osmosis dan alterasi fisiko-kimia.

    Tali pusat

Mesoderm connecting stalk yang juga memiliki kemampuan angiogenik, kemudian akan berkembang menjadi pembuluh darah dan connecting stalk tersebut akan menjadi tali pusat.

Pada tahap awal perkembangan, rongga perut masih terlalu kecil untuk usus yang berkembang, sehingga sebagian usus terdesak ke dalam rongga selom ekstraembrional pada tali pusat. Pada sekitar akhir bulan ketiga, penonjolan lengkung usus (intestional loop) ini masuk kembali ke dalam rongga abdomen janin yang telah membesar.

Kandung kuning telur (yolk-sac) dan tangkai kandung kuning telur (ductus vitellinus) yang terletak dalam rongga korion, yang juga tercakup dalam connecting stalk, juga tertutup bersamaan dengan proses semakin bersatunya amnion dengan korion.

Setelah struktur lengkung usus, kandung kuning telur dan duktus vitellinus menghilang, tali pusat akhirnya hanya mengandung pembuluh darah umbilikal (2 arteri umbilikalis dan 1 vena umbilikalis) yang menghubungkan sirkulasi janin dengan plasenta.
Pembuluh darah umbilikal ini diliputi oleh mukopolisakarida yang disebut Wharton’s jelly.

 
     Fisiologi Plasenta

1.       

2.       

2.1.       

2.2.       

   Pembentukan dan Fisiologi Plasenta

Villi terdapat diseluruh permukaan blastosis. Dengan semakin membesarnya blastosis, desidua superfisial (desidua kapsularis ) akan tertekan dan kehamilan semakin mengembang kearah dalam cavum uteri.

Perkembangan desidua kapsularis secara bertahap memangkas sirkulasi yang melaluinya. Hal ini akan menyebabkan atrofi dan hilangnya viili yang bersangkutan. Permukaan blastosis menjadi halus dan bagian korion ini disebut Chorion Laeve. Pada sisi yang berlawanan, villi mengalami pertumbuhan dan pembesaran dan disebut sebagai Chorion Frondusum. Dengan semakin luasnya ekspansi blastosis, desidua kapsularis menempel dengan desidua vera dan cavum uteri menjadi obliterasi

Trofoblas primitif chorion frondusum melakukan invasi desidua. Pada proses ini, kelenjar dan stroma akan rusak dan pembuluh darah maternal yang kecil akan mengalami dilatasi membentuk sinusoid.

Trofoblas mengembangkan lapisan seluler yang disebut sitotrofoblas dan lapisan sinsitium yang disebut sinsitiotrofoblas. Struktur yang disebut villi chorialis ini terendam dalam darah ibu. Dengan kehamilan yang semakin lanjut, struktur viili chorialis menjadi semakin komplek dan viili membelah dengan cepat untuk membentuk percabangan-percabangan dimana cabang vasa umbilkalis membentuk percabangan yang berhubungan erat dengan permukaan epitel trofoblas. Sebagian besar cabang villi chorialis yang disebut sebagai villi terminalis mengapung dengan bebas dalam darah ibu sehingga memungkinkan terjadinya tarnsfer nutrien dan produk sisa metabolisme. Sejumlah villi melekat pada jaringan maternal dan disebut sebagai "anchoring villi".

.

 

Struktur dan hubungan villi terminalis dapat dipelajari dengan melihat gambar penampangnya. Dengan semakin lanjutnya kehamilan, hubungan antara vaskularisasi trofoblas dan maternal menjadi semakin erat. Trofoblas mengalami migrasi kedalam arteri spiralis maternal yang berasal dari ruang intervillous

Perubahan fisiologi yang berakibat dilatasi arteri maternal 1/3 bagian dalam miometrium. Perubahan ini berakibat konversi pasokan darah uteroplasenta kedalam vaskularisasi yang bersifat “low resistance – high flow vascular bed” yang diperlukan untuk tumbuh kembang janin intra uterin.

Kegagalan invasi trofoblas akan menyebabkan penyakit hipertensi dalam kehamilan – HDK atau pertumbuhan janin terhambat – PJT.

 

Dengan semakin lanjutnya kehamilan maka transfer nutrien – sisa metabolisme – hormon dan CO serta O2 plasenta akan semakin meningkat dimana struktur pemisah antara sirkulasi ibu dan anak menjadi semakin tipis.

Tidak ada hubungan langsung antara kedua jenis sirkulasi dan “placental barrier” pada akhir kehamilan terletak di microvilli sinsitiotrofoblas yang memperluas permukaan transfer nutrien dan lain lain. Selanjutnya, sinsitiotrofoblas dan mesoderm janin akan semakin tipis dan vas dalam villus mengalami dilatasi.

Plasenta yang sudah terbentuk sempurna berbentuk cakram yang berwarna merah dengan tebal 2 -3 cm pada daerah insersi talipusat. Berat saat aterm ± 500 gram

Talipusat berisi dua arteri dan satu vena dan diantaranya terdapat ‘Wharton Jelly’ yang bertindak sebagai pelindung arteri dan vena sehingga talipusat tidak mudah tertekan atau terlipat, umumnya berinsersi di bagian parasentral plasenta.

 

 

       Perkembangan Plasenta

Selama aposisi dan invasi epitel endometrium, sel trophoblas berproliferasi menghasilkan 2 lapis trophoblas. Lapisan dalam disebut sititrophoblas, merupakan sel mononuklear dengan batas sel yang tegas, disebut juga dengan sel Langhan.

Lapisan luar disebut sinsitiotrophoblas, berupa sel multinuklear dengan batas sel yang tidak tegas, berasal dari lapisan sitotrophoblas. Lapisan sinsititophoblas berproliferasi dengan cepat, membentuk massa yang solid dana menebal. Periode perkembangan ini disebut prelacunar stage Wiskocki dan Streeter.

Pada hari ke 10-13 pasca ovulasi vakuola kecul muncul dalam lapisan sinsitiotrophoblas, dan merupakan awallacunar stage. Vakuola tumbuh dengan cepat dan bergabung membentuk satu lakuna, yang merupakan prekursor pembentukan ruang intervillosa. Lakuna dipisahkan oleh pita trabekula, dimana dari trabekula inilah nantinya villi berkembang. Pembentukan lakuna membagi triphoblas kedalam 3 lapisan yaitu primary chorionic plate (sebelah dalam), sistim lakuna bersama  trabekula dan trophoblastic shell (sebelah luar). Aktifitas invasif lapisan sinsitiotrophoblas menyebabkan disintegrasi pembuluh darah endometrium (kapiler, arteriole dan arteria spiralis). Kalau invasi terus berlanjut maka pembuluh darah – pembuluh darah ini dilubangi, sehingga lakuna segera dipenuhi oleh darah ibu. Pada perkembangan selanjutnya lakuna yang baru terbentuk bergabung dengan lakuna yang telah ada dan dengan demikian terjadi sirkulasi intervillosa primitif. Peristiwa ini menandai terbentuknya “hemochorial” placenta, dimana darah ibu secara langsung meliputi trophoblas.

Peningkatan proliferasi sinsitiotrophoblas diikuti dengan fusi sinsitium, akibatnya trabekula yang tumbuh dan cabang-cabang sinsitium menonjol ke dalam lakuna membentukvilli primer. Selain terjadi peningkatan dalam hal panjang dan diameter, primary villi juga diinvasi oleh sitotrophoblas. Kedua proses ini menandai mulainya villous stage dari perkembangan plasenta. Dengan proliferasi lebih lanjut  terbentuk percabangan primary villi, yang merupakan awal pembentukan villous tree primitif; dan pada saat yang bersamaan sistim lakuna berubah menjadi ruang intervillus.

Sementara itu perkembangan jaringan mesenkim ektraembrional meluas sampai kedalam villi sehingga terbentuk villi sekunder. Setelah angiogenesis terjadi dari inti mesenkim in situ, villi yang terjadi dinamakan villi tertier. Bila pembuluh darah pada villi ini telah berhubungan dengan pembuluh darah embrio, maka akan terciptalah sirkulasi fetoplasenta yang komplit. Pada minggu-minggu selanjutnya terjadi maturasi dan pertumbuhan lebih lanjut cabang-cabang villi dengan penanaman mesenkim pada cabang-cabang baru yang diikuti oleh angiogenesis.

Pada perkembangan plasenta yang telah sempurna terdapat 2 sistim sirkulasi darah yaitu sirkulasi uteroplasental (sirkulasi maternal) dan sirkulasi fetoplasental. Kedua sirkulasi ini dipisahkan oleh membrana plasenta (placental berrier) yang terdiri dari lapisan sinsitiotrophoblas, sitotrophoblas, membrana basalis, stroma villi dan endotel kapiler. Sirkulasi utero plasental yaitu sirkulasi darah ibu di ruang intervilus.

Diperkirakan aliran darah ini sebesar 500-600 ml permenit pada plasenta yang matur. Sirkulasi fetoplasental adalah sirkulasi darah janin dalam villi-villi.

Diperkirakan aliran darah ini sekitar 400 ml per menit. Aliran darah ibu dan janin ini bersisian, tapi dalam arab yang berlawanan. Aliran darah yang berlawanan ini ( counter current flow) ini memudahkan pertukaran material antara ibu dan janin.

Setelah mencapai batas usia tertentu, plasenta mengalami penuaan, ditandai dengan terjadinya proses degeneratif pada plasenta. Proses ini meliputi komponen ibu maupun janin. Perubahan pada villi meliputi : 1),. Pengurangan ketebalan sinsitium dan munculnya simpul sinsitium (agregasi sinsitium pada daerah kecil pada sisi villi, 2). Hilangnya sebagian sel-sel Langhan’s, 3). Berkurangnya jaringan stroma termasuk sel Hofbauer, 4) obliterasi beberapa pembuluh darah dan dilatasi kapiler, 5). Penebalan membrana basalis endotel janin dan sitotrophoblas, dan 6) deposit fibrin pada permukaan villi. Perubahan pada desidua berupa deposit fibrinoid yang disebut lapisan Nitabuch pada bagian luar sinsitiotrophoblas, sehingga menghalangi invasi desidua selanjutnya oleh trophoblas. Pada ruang intervillus juga terjadi degenerasi fibrinoid dan membentuk suatu massa yang melibatkan sejumlah villi disebut dengan white infarct, berukuran dari beberapa milimeter sampai satu sentimeter atau lebih. Klasifikasi atau bahkan pembentukan kista dapat terjadi daerah ini. Dapat juga terjadi deposit fibrin yang tidak menetap yang disebut Rohr’s stria pada dasar ruang intervillus dan disekitar villi.

     Peran Plasenta Dalam Kehamilan

Pada saat perlekatan awal kehamilan di dalam rahim, plasenta tumbuh dan mengirimkan pembuluh darah ke dalam rahim. Pembuluh darah tersebut memindahkan makanan dan oksigen dari tubuh ibu hamil untuk digunakan oleh si bayi. Produk sampah dari bayi akan masuk kembali ke dalam aliran darah melalui pembuluh tersebut untuk dibuang oleh tubuh ibu hamil.

Plasenta diduga berperan sebagai sawar (penghalang) dari semua zat-zat di luar tubuh. Namun pada beberapa keadaan, plasenta tidak dapat menjaga bayi dari pemajanan terhadap zat-zat yang digunakan oleh ibu hamil. Alkohol, obat-obatan, substansi lainnya (seperti nikotin), serta berbagai vitamin dan mineral dapat menembus plasenta masuk ke dalam tubuh bayi. Itulah yang menyebabkan ibu hamil diperingatkan untuk menghindari berbagai pemajanan zat-zat asing selama kehamilan.

Plasenta bukan sekedar organ untuk transport makanan yang sederhana, tetapi juga mampu menseleksi zat-zat makanan yang masuk dan proses lainnya ke janin. Suplai zat-zat makanan ke janin yang sedang tumbuh tergantung pada jumlah darah ibu yang mengalir melalui plasenta dan zat-zat makanan yang diangkutnya. Efisiensi plasenta dalam mengkonsentrasikan, mensintesis, dan transport zat-zat makanan akan menentukan suplai makanan ke janin. Janin yang mengalami malnutrisi pada umumnya disebabkan oleh gangguan suplai makanan dari ibu, misalnya pada kelainan pembuluh darah plasenta yang berakibat berkurangnya transport zat-zat makanan melalui plasenta.

Plasenta sangat penting artinya bagi kehamilan dan tetap akan penting sampai kelahiran si bayi. Pada waktunya, ketika rahim mengecil setelah bayi lahir, plasenta akan terlepas dari rahim dan

  Fungsi Plasenta

Fungsi plasenta adalah menjamin kehidupan dan pertumbuhan janin yang baik.

1)       Nutrisi : memberikan bahan makanan pada janin

2)       Ekskresi : mengalirkan keluar sisa metabolisme janin

3)       Respirasi : memberikan O2 dan mengeluarkan CO2 janin

4)       Endokrin : menghasilkan hormon-hormon (hCG, HPL, estrogen, progesteron, dsbg)

5)       Imunologi : menyalurkan berbagai komponen antibodi kejanin

6)       Farmakologi : menyalurkan obat-obatan yang mungkin diperlukan janin, yang diberikan melalui ibu.

7)       Proteksi : barrier terhadap infeksi bakteri dan virus, zat-zat toksik (tetapi akhir2 ini diragukan, karena pada kenyataanya janin sangat mudah terpapar infeksi / intoksikasi yang dialami ibunya).

Fungsi utama plasenta adalah transfer nutrien dan zat sisa antara ibu dan janin (meliputi fungsi respirasi, ekskresi dan nutritif), menghasilkan hormon dan enzim yang dibutuhkan untuk memelihara kehamilan, sebagai barier dan imunologis.

Fungsi transfer tergantung kepada sifat fisik zat yang mengalami transfer dalam darah ibu maupun janin, integritas fungsi membrana plasenta (exchange membrane) dan kecepatan aliran darah pada kedua sisi exchang membrane (ibu dan janin).

Mekanisme transfer zat melalui plasenta meliputi : diffusi sederhana, facilitated diffusion (akselerasi), transfer aktif (melawan concentration gradient), pinositosis dan leakage (merusak membrana plasenta). Zat dengan berat molekul rendah dan yang mudah larut dalam lemak mudah ditransfer melalui plasenta. Pada fungsi respirasi, intake oksigen dan output karbon dioksida terjadi secara diffusi sederhana.

Demikian juga pembuangan zat sisa oleh janin ke darah ibu seperti urea, asam urat dan kreatinin terjadi secara diffusi sederhana.

Enzim yang dihasilkan plasenta diantaranya adalah : 1) diamin oksidase yang berfungsi menginaktifkan pressor amine, 2). Oksitosinase yang berfungsi menetralisir oksitosin dan, 3). Pospolipase A2 yang mensintesa asam arakjidonat.

Dari segi fungsi hormonal, plasenta menghasilkan hormon korionik gonadotropin, korionik somatomammotropin (placental lactogen), korionik tirotropin, estrogen dan progesteron.

Fetal membrane pada plasenta dianggap sebagai protective barrier bagi janin terhadap zat-zat berbahaya yang beredar dalam darah ibu. Substansi dengan berat molekul lebih dari 500 dalton dicegah memasuki darah janin. Sebaliknya antibodi dan antigen dapat melewati plasenta dari kedua arah. Infeksi dalam kehamilan karena virus (rubella, chicken pox, measke, mump, poliomielitis), bakteri (treponema pallidum, tbc) atau protozoa (toksoplasma, malaria) dapat melewati plasenta dan mengenai janin. Demikian juga dengan obat-obatan, dimana sebagian besar obat-obatan yang dipakai dalam kehamilan dapat melewati barrier plasenta dan mungkin mempunyai efek yang tidak baik terhadap janin.

Agar janin tidak ditolak kehadirannya oleh tubuh, maka plasenta berfungsi sebagai barrier (pemisah). Zat-zat kekebalan atau zat penolakan (karena ada bayi/benda asing) dari ibunya tidak dibentuk oleh tubuh. Lain halnya dengan mereka yang menjalani transplantasi kornea mata atau ginjal yang seumur hidup harus minum obat anti-inflamasi (anti-penolakan).

Di samping itu, plasenta juga menyediakan hormon-hormon yang diperlukan janin untuk tumbuh kembang dan mendeferensiasi sesuai dengan seks (bayi lelaki atau perempuan). Kecuali itu, plasenta memberikan nutrisi atau makanan dan oksigen pada janin, sekaligus berfungsi sebagai alat pernafasan bagi janin.

Plasenta juga berfungsi eksresi (membuang) sampah dari metabolisme janin ke peredaran darah ibu untuk selanjutnya dibuang ke luar tubuh. Sampah yang terkandung dalam darah janin kebanyakan berupa karbondioksida (CO2).

Transportasi bahan melalui plasenta berlangsung melalui

- Transportasi pasif :

• Difusi sederhana [simple diffusion]
• Difusi dengan fasilitas [facilitated diffusion]

- Transportasi aktif:

• Reaksi enzymatic
• Pinocytosis

Mekanisme diatas memerlukan energi dan kecepatan metabolisme plasenta sebanding dengan yang terjadi pada hepar atau ginjal.

1.    

2.    

3.    

   Kesimpulan

Dari penjelasan diatas maka kita dapat mengetahui bahwa plasenta berperan penting dalam pertumbuhan, perkembangan, dan kelangsungan hidup bayi. Plasenta atau biasa kita sebut ari-ari, baru terbentuk pada minggu keempat kehamilan. Ia lalu tumbuh dan berkembang bersama janin dan akan lepas saat bayi dilahirkan. Jadi, plasenta merupakan bagian dari konsepsi atau bagian dari sel telur yang dibuahi sperma.

Plasenta diduga berperan sebagai sawar (penghalang) dari semua zat-zat di luar tubuh. Namun pada beberapa keadaan, plasenta tidak dapat menjaga bayi dari pemajanan terhadap zat-zat yang digunakan oleh ibu hamil. Alkohol, obat-obatan, substansi lainnya (seperti nikotin), serta berbagai vitamin dan mineral dapat menembus plasenta masuk ke dalam tubuh bayi. Itulah yang menyebabkan ibu hamil diperingatkan untuk menghindari berbagai pemajanan zat-zat asing selama kehamilan.

Plasenta bukan sekedar organ untuk transport makanan yang sederhana, tetapi juga mampu menseleksi zat-zat makanan yang masuk dan proses lainnya ke janin. Suplai zat-zat makanan ke janin yang sedang tumbuh tergantung pada jumlah darah ibu yang mengalir melalui plasenta dan zat-zat makanan yang diangkutnya. Efisiensi plasenta dalam mengkonsentrasikan, mensintesis, dan transport zat-zat makanan akan menentukan suplai makanan ke janin. Janin yang mengalami malnutrisi pada umumnya disebabkan oleh gangguan suplai makanan dari ibu, misalnya pada kelainan pembuluh darah plasenta yang berakibat berkurangnya transport zat-zat makanan melalui plasenta.

Plasenta sangat penting artinya bagi kehamilan dan tetap akan penting sampai kelahiran si bayi. Pada waktunya, ketika rahim mengecil setelah bayi lahir, plasenta akan terlepas dari rahim dan

DAFTAR PUSAKA

1.      ^ ^{a b c} (en)Reynolds, L.P. (1995). "Utero-placental Vascular Development and Placental Function" (pdf). Journal of Animal Science 73: 1839. http://jas.fass.org/cgi/reprint/73/6/1839. 

2.      ^ ^{a b c} (id)Sadler, T.W (1997). Embriologi Kedokteran Langman. Jakarta: EGC. hlm. 101-102. ISBN 979-448-341-9. 

3.       ^ ^{a b} (en)Reynold, Lawrence P. (April 2001). "Angiogenesis in the Placenta" (pdf). Biology of Reproduction 64 (4): 1033. doi:10.1095/​biolreprod64.4.1033. http://www.biolreprod.org/content/64/4/1033.full.pdf+html